ויסות כלי הדם: תעוקת פרינצמטאל, המנגיומה בכבד ולחץ דם לבילי
מערכת כלי דם אחת, מחלות שונות?
המנגיומה של הכבד, תעוקת פרינצמטאל ולחץ דם לבילי — מבט של רופא מטפל
מטופל אחד שלי סובל מצירוף יוצא דופן: תעוקת פרינצמטאל, לחץ דם לבילי והמנגיומה גדולה בכבד, כ־10×12 ס״מ.
שלוש אבחנות, שלוש התמחויות — ומערכת אנטומית אחת: כלי הדם.
לא ידוע על קשר ישיר בין המנגיומה כבדית לתעוקה ואזוספסטית. השאלה שמעניינת אותי כרופא מטפל היא אחרת: האם אצל אדם מסוים שלוש התופעות יכולות לבטא נטייה רחבה יותר להפרעה בוויסות מערכת כלי הדם?
והשאלה המעשית יותר: אם קיימת הפרעה כזאת — על מה אפשר להשפיע?
האנדותל: האיבר שנמצא בכל כלי דם
האנדותל אינו רק הציפוי הפנימי של כלי הדם. הוא מערכת פעילה המווסתת הרחבה וכיווץ, דלקת, קרישה, חדירות ויצירת כלי דם.
אחד המתווכים המרכזיים שלו הוא NO – תחמוצת החנקן, הגורמת להרפיית השריר החלק בדופן כלי הדם. מולה פועלים מנגנונים מכווצים, בהם אנדותלין ומסלולים המגבירים את רגישות השריר החלק לסידן.
כאשר האיזון משתבש, כלי הדם אינו חייב להיחסם. הוא יכול להפוך תגובתי מדי.
וזה מקרב אותנו לתעוקת פרינצמטאל.
פרינצמטאל: כשהעורק מגיב יותר מדי
בתעוקה ואזוספסטית מתרחשת התכווצות חולפת של עורק כלילי, לעיתים גם ללא חסימה טרשתית משמעותית.
היום כבר ברור שהתמונה רחבה יותר מחסר ב־NO. בין המנגנונים הנחקרים נמצאים הפרעה בתפקוד האנדותל, היפר־ריאקטיביות של השריר החלק, עקה חמצונית ודלקת, מערכת העצבים האוטונומית ומסלול Rho-kinase, המגביר את רגישות מנגנון ההתכווצות לסידן.
גם העיתוי מסקרן. התקפים רבים מופיעים במנוחה, בלילה או לפנות בוקר. כלומר, לא רק מבנה העורק חשוב אלא גם המערכת המווסתת את הטונוס שלו.
אצל המטופל שלי נוסף לכך לחץ דם לבילי.
עווית כלילית ולחץ דם המשתנה בחדות אינם אותה מחלה. מבחינה טיפולית, שתיהן מפנות את תשומת הלב לוויסות כלי הדם.
ומה עושה כאן ההמנגיומה?
המנגיומה כבדית היא נגע וסקולרי שפיר. אין כיום בסיס לומר שההמנגיומה גורמת לעווית הכלילית.
ועדיין מתקבלת תמונה שקשה לא להתעכב עליה:
במקום אחד — כלי דם שמתכווץ יותר מדי.
במקום אחר — מבנה וסקולרי גדול וחריג.
וברקע — לחץ דם שאינו יציב.
האם קיים ביניהם מנגנון משותף? איננו יודעים.
עבורי זו סיבה להסתכל לא רק על שלוש האבחנות, אלא גם על מערכת כלי הדם כולה.
הטיפול: קודם כול לעצור את העווית
כאן אין סיבה להתחיל ברפואה משלימה. לתעוקת פרינצמטאל יש טיפול קרדיולוגי.
חוסמי תעלות סידן הם בסיס הטיפול בעווית כלילית. ניטרטים משמשים להקלה ולהפחתת התקפים, ובחלק מהמטופלים נדרש שילוב תרופתי.
אספירין אינו טיפול אוטומטי בעווית כלילית מבודדת. קיום טרשת, אוטם קודם, התערבות כלילית או אינדיקציה אחרת משנה את ההחלטה.
גם חוסמי בטא אינם הטיפול הטבעי בעווית כלילית טהורה; הבחירה בהם מחייבת התייחסות לסוג החוסם ולהקשר הקליני.
לחץ דם לבילי דורש קודם להבין מה באמת קורה לאורך היממה. כאן ניטור לחץ דם אמבולטורי ל־24 שעות יכול להיות שימושי הרבה יותר ממדידה בודדת במרפאה.
לא רק להרחיב את העורק — להשפיע על דופן כלי הדם
כאן מתחיל שינוי מעניין בפרמקולוגיה.
סטטינים אינם רק תרופות להורדת LDL. יש להם השפעות נוספות על דופן כלי הדם, דלקת, עקה חמצונית, eNOS (האנזים האנדותליאלי המייצר NO) וזמינות NO.
גם מעכבי ACE ו־ARB – חוסמי הקולטן לאנגיוטנסין II – משפיעים על מערכת כלי הדם מעבר למספר שאנחנו רואים במד לחץ הדם.
נביוולול מעניין במיוחד בין חוסמי הבטא: לצד חסימת β1 קיימת לו פעילות מרחיבת כלי דם הקשורה ל־NO.
ומחוץ לקרדיולוגיה נכנסו לתמונה תרופות שנולדו בעולם הסוכרת: מטפורמין, מעכבי SGLT2 – נשא נתרן־גלוקוז 2, ואגוניסטים לקולטן GLP-1 – פפטיד דמוי גלוקגון 1. תרופות אלה אינן טיפול ייעודי לפרינצמטאל, אך המחקר על השפעותיהן הווסקולריות הרחיב את העניין באנדותל כמטרה טיפולית.
הפרמקולוגיה אינה מסתפקת עוד בשינוי לחץ הדם או קוטר העורק. היא מתעניינת יותר ויותר בביולוגיה של דופן כלי הדם.
הדור הבא: Rho-kinase ומנגנון העווית
כדי להבין מדוע מסלול Rho-kinase מעניין כל כך בתעוקה ואזוספסטית, צריך לרדת עוד שלב אחד אל תוך השריר החלק של דופן העורק.
בדרך הפשוטה ביותר אנחנו רגילים לחשוב כך: יותר סידן נכנס לתא השריר — השריר מתכווץ; פחות סידן — הוא נרפה. חוסמי תעלות סידן פועלים בדיוק באזור הזה של המנגנון.
אלא שעוצמת ההתכווצות אינה נקבעת רק לפי כמות הסידן. התא יכול לשנות גם את הרגישות שלו לסידן.
כאן נכנס מסלול RhoA/Rho-kinase.
כאשר Rho-kinase מופעל, הוא מעכב את myosin light-chain phosphatase – האנזים שעוזר להפסיק את פעולת ההתכווצות של השריר. כתוצאה מכך נשארת יותר שרשרת קלה של מיוזין במצב מזורחן, ומנגנון הכיווץ ממשיך לפעול בעוצמה גדולה יותר.
זה משנה מעט את הדרך שבה אפשר לחשוב על עווית כלילית. הבעיה אינה בהכרח רק עודף של חומר מכווץ או מחסור בחומר מרחיב. ייתכן שגם השריר עצמו נמצא במצב שבו הוא מגיב בעוצמה מוגזמת לאות שמגיע אליו.
וזה מתאים היטב לתמונה של כלי דם שאינו חסום באופן קבוע, אלא מסוגל לעבור בתוך זמן קצר מקוטר כמעט תקין לכיווץ משמעותי.
העניין אינו תיאורטי בלבד.
במחקר בחולים עם תעוקה ואזוספסטית גרמו החוקרים לעווית כלילית באמצעות אצטילכולין. לאחר מכן נתנו ישירות לעורק הכלילי Fasudil, מעכב Rho-kinase, וחזרו על האתגר. התרופה הפחיתה בצורה ניכרת את הכיווץ ומנעה כאב בחזה ושינויים איסכמיים באק״ג בחולים שטופלו בה.
מחקרים נוספים מצאו השפעה של Fasudil גם בעווית של כלי הדם הכליליים הקטנים, ובמחקר אחר הוא הרחיב עוד יותר אזור שהיה מועד לעווית גם לאחר מתן ניטרוגליצרין.
מבחינתי זה אחד החלקים המעניינים ביותר בסיפור.
ניטרטים מספקים מסלול מרחיב כלי דם.
חוסמי תעלות סידן מפחיתים את מנגנון הכיווץ התלוי בסידן.
עיכוב Rho-kinase פונה לנקודה אחרת: הרגישות של מנגנון ההתכווצות עצמו לסידן.
לכן המחקר במסלול הזה מעלה אפשרות טיפולית עמוקה יותר: לא רק לפתוח עורק שהתכווץ, אלא להשפיע על הנטייה שלו להתכווץ בצורה מוגזמת מלכתחילה.
Fasudil עדיין אינו הטיפול השגרתי בתעוקת פרינצמטאל, וחוסמי תעלות סידן וניטרטים נשארים במרכז הטיפול. ובכל זאת, המחקרים עליו מספקים משהו חשוב לא פחות מתרופה נוספת: הם נותנים הצצה אל המנגנון שיכול להפוך עורק רגיל לכאורה לעורק שנכנס לעווית.
מזון ותוספים: מסלול נוסף אל NO
עד עכשיו דיברנו על תרופות שמשפיעות על כלי הדם. אלא שאחד המתווכים החשובים ביותר בוויסות כלי הדם — NO, תחמוצת החנקן — מושפע גם ממה שאנחנו אוכלים.
לגוף יש למעשה יותר מדרך אחת להגיע ל־NO.
המסלול המוכר מתחיל בחומצת האמינו L-arginine. בתוך האנדותל פועל האנזים eNOS – האנזים האנדותליאלי המייצר NO – והופך L-arginine ל־NO. תחמוצת החנקן עוברת מהאנדותל אל השריר החלק של כלי הדם, מפעילה שרשרת אותות שמפחיתה את הכיווץ וגורמת להרפיית כלי הדם.
אלא שקיים מסלול נוסף, והוא מתחיל דווקא בצלחת.
סלק, רוקט, תרד, חסה וירקות עליים אחרים מכילים כמויות משמעותיות של ניטראט. לאחר הספיגה חלק מהניטראט חוזר דרך בלוטות הרוק אל חלל הפה.
כאן נכנסים לתמונה שותפים שאיננו רגילים לחשוב עליהם כחלק ממערכת כלי הדם: חיידקי הפה.
חיידקים מסוימים החיים על הלשון מסוגלים להפוך ניטראט לניטריט. הניטריט נבלע, וחלק ממנו יכול להפוך בהמשך ל־NO.
זהו מסלול שונה מהמסלול של eNOS. הוא אינו מתחיל ב־L-arginine, וחלק מהתגובות בו יכולות להתרחש גם בתנאים שבהם ייצור NO על ידי האנדותל פחות יעיל.
כך נוצר קשר מפתיע בין ירקות, חיידקי הפה וכלי הדם.
הקשר הזה אינו רק ביוכימיה יפה. במחקרים על ניטראט תזונתי ומיץ סלק נמצאו ירידות בלחץ הדם ושינויים במדדים של תפקוד האנדותל וקשיחות העורקים. ההשפעה אינה אחידה אצל כולם, אבל המסלול עצמו הפך בשנים האחרונות לאחד התחומים המעניינים במחקר התזונתי של כלי הדם.
ויש כאן פרט נוסף שממחיש עד כמה המערכת מחוברת: מי פה אנטיספטיים יכולים להפחית את אוכלוסיית החיידקים שממירים ניטראט לניטריט. כלומר, חלק מהמסלול שבו ירק שאכלנו מגיע בסופו של דבר ל־NO תלוי במיקרוביום של חלל הפה.
L-arginine ו־L-citrulline
אפשר לנסות להשפיע גם על המסלול השני — זה שמייצר NO בתוך האנדותל.
L-arginine הוא חומר הגלם שממנו eNOS מייצר NO. לכן עלה כבר לפני שנים הרעיון שתוספת L-arginine עשויה להגדיל את זמינות NO ולשפר את הרחבת כלי הדם.
אלא שהביולוגיה אינה פשוטה כל כך. מתן יותר חומר גלם אינו מבטיח שהאנזים ייצר יותר NO, והתגובה משתנה בין אוכלוסיות ומצבים מטבוליים.
כאן נכנס L-citrulline.
L-citrulline יכול להפוך בגוף ל־L-arginine, ובמקרים מסוימים הוא דרך יעילה יותר להעלות את רמת ה־arginine בדם משום שהוא עוקף חלק מהפירוק המתרחש כאשר L-arginine נלקח דרך הפה.
מחקרים בתוספי L-arginine ו־L-citrulline מצאו בחלק מהאוכלוסיות ירידה בלחץ הדם ושיפור במדדים וסקולריים, אך התוצאות אינן אחידות. לכן הם מעניינים מבחינה פיזיולוגית, אך אינם מקבילה תזונתית לחוסם תעלות סידן או לניטרט תרופתי.
מגנזיום והעווית הכלילית
מגנזיום מעניין כאן מסיבה אחרת.
הוא משתתף בוויסות תנועת הסידן ובפעילות השריר החלק של כלי הדם. לכן הקשר שלו לעווית כלילית נחקר ישירות.
באחד המחקרים הקטנים והמעניינים נבדקו 22 חולים עם תעוקה ואזוספסטית. החוקרים גרמו לעווית כלילית באמצעות אצטילכולין ולאחר מכן נתנו לחלק מהמטופלים מגנזיום תוך־ורידי.
לאחר מתן המגנזיום העווית הייתה חלשה יותר. גם הכאב והשינויים האיסכמיים באק״ג פחתו, ו־10 מתוך 14 המטופלים שקיבלו מגנזיום הגיבו לטיפול.
זה אינו הופך מגנזיום לטיפול סטנדרטי בפרינצמטאל, אבל מבחינתי זה מחקר מעניין במיוחד משום שכאן לא מדובר רק בשיפור כללי של "בריאות כלי הדם". נבדקה השפעה ישירה על הנטייה של עורק כלילי להיכנס לעווית.
אומגה־3 וקואנזים Q10
אומגה־3 נמצאת במקום אחר בסיפור. היא אינה חומר גלם ישיר ל־NO, אבל נחקרה בהקשר של תפקוד האנדותל, דלקת ותכונות ממברנת התא.
במטא־אנליזות של מחקרים אקראיים נמצא שיפור ב־FMD – הרחבה מתווכת זרימה, בדיקה המשמשת להערכת תפקוד האנדותל. זה אינו מוכיח שאומגה־3 מונעת עווית כלילית, אך הוא מחבר אותה לשאלה הרחבה יותר שמלווה את המאמר: האם ניתן להשפיע על איכות התגובה של דופן כלי הדם?
גם קואנזים Q10 נחקר בכיוון הזה. הוא משתתף בתהליכי ייצור האנרגיה במיטוכונדריה ופועל גם במערכות הקשורות לעקה חמצונית. מטא־אנליזה של מחקרים אקראיים מצאה שיפור ב־FMD לאחר תוספת CoQ10.
ושוב חוזרת אותה תמונה.
סלק ורוקט מספקים ניטראט.
חיידקי הפה הופכים אותו לניטריט.
הגוף יכול להפוך ניטריט ל־NO.
L-arginine ו־L-citrulline פועלים בצד השני של מערכת יצירת ה־NO.
מגנזיום נוגע בוויסות ההתכווצות של השריר החלק.
אומגה־3 וקואנזים Q10 נחקרו בהקשר של תפקוד האנדותל.
אלה אינם טיפולים חלופיים לתעוקת פרינצמטאל. הם מצביעים על משהו רחב יותר: כלי הדם אינו צינור פסיבי שאפשר רק לפתוח או לסגור. הוא רקמה חיה שמגיבה לתזונה, למטבוליזם, לאנדותל, למערכת העצבים ולסביבה הביוכימית שבתוכה היא פועלת.
וכאן עולה השאלה הבאה: אם אפשר להשפיע על כלי הדם דרך תרופות, מזון, NO והשריר החלק — מה חלקה של מערכת העצבים שמווסתת את כל המערכת הזאת?
מערכת העצבים האוטונומית
כלי הדם אינם עובדים לבד.
המערכת הסימפתטית והפאראסימפתטית משתתפות בוויסות קצב הלב, תפוקת הלב, ההתנגדות ההיקפית וחלוקת זרימת הדם. גם בתעוקה ואזוספסטית נחקרת מעורבות של המערכת האוטונומית.
מכאן אני עובר לכלים נוספים שבהם אני משתמש בפרקטיקה.
אוסטאופתיה: כשהמגע הופך למידע
מנקודת המבט האוסטאופתית, המטפל אינו בהכרח מנסה להזיז מבנה. הוא מנסה לתת מידע נוסף למערכת מוח–איברים.
לחיצה, נקישה עדינה, מתיחה או שינוי קטן במתח הרקמה מפעילים רצפטורים תחושתיים. היד מקבלת במקביל משוב מהרקמה, והגירוי משתנה בהתאם לתגובה.
בעבודה המכוונת למערכת האוטונומית ניתן להתייחס לסגמנטים של עמוד השדרה, לאזורי השרשרת הסימפתטית, לצוואר, לסרעפת ולמסלולים הקשורים לעצב הוואגוס.
ואז מגיע אחד החלקים המפתיעים יותר באוסטאופתיה.
בחלק מהגישות המטפל משתמש גם בקשב מכוון ובדימוי אנטומי: מניח יד, מכוון את תשומת הלב לעצב, גנגליון או איבר פנימי וממתין לשינוי שהוא חש ברקמה.
המנגנון של השפעת הכוונה עצמה אינו ידוע.
מבחינתי הרעיון הטיפולי פשוט: אינני מנסה להגיע ביד אל העורק הכלילי. אני מנסה לעבוד עם מערכת הוויסות שמפעילה אותו.
קינזיולוגיה: פיזיותרפיה של כלי הדם
בקינזיולוגיה יישומית אני עובד בדרך אחרת: מאתגר את מערכת כלי הדם ובודק כיצד היא מסתגלת.
השלב הראשון הוא אתגר באמצעות לחץ על גלגלי העיניים. לפי המודל הקינזיולוגי שבו אני עובד, הופעת חולשה בפלקסורים של הצוואר בעקבות האתגר משמשת סימן להפרעה בוויסות הטונוס של כלי הדם.
בשלב הבא אני מחפש כלי דם גדולים הקשורים לוויסות הכללי של זרימת הדם.
מגנט המוצמד לאזור כלי הדם משמש כאתגר נוסף. במודל שבו אני עובד, האתגר נועד לשנות זמנית את חלוקת זרימת הדם.
ואז אני חוזר לבדיקת השרירים.
שריר שהיה נורמוטוני לפני האתגר עשוי להפוך להיפוטוני. אני מחפש את השרירים האלה ומבצע מניפולציות שמטרתן לשפר את ויסות זרימת הדם באזור.
לאחר ההתערבות אני בודק שוב.
המטרה היא שהשריר שהפך היפוטוני בעקבות האתגר יחזור לנורמוטונוס.
אני מכנה את צורת העבודה הזאת "פיזיותרפיה של כלי הדם".
במקום רק להרחיב כלי דם, אני מאתגר את מנגנון ההסתגלות, מחפש היכן הוא מתקשה להגיב ומנסה לשנות את התגובה.
רפואה סינית: צ׳י ודם
הרפואה הסינית משתמשת במפה אחרת.
זרימת צ׳י אינה זרימת דם, אך קיימת ביניהן הקבלה מעניינת: שתי המערכות עוסקות בתנועה, פיזור, הזנה, עודף, חסר וסטגנציה.
האבחון נעשה בין היתר באמצעות הדפקים, הלשון וטמפרטורת הגפיים. מחפשים דפוסים של חום וקור, עודף וחסר, זרימה וסטגנציה.
במקרה הזה הכבד מושך תשומת לב מיוחדת.
ברפואה הסינית קיימים דפוסים המתוארים כסטגנציה של צ׳י הכבד, סטגנציה של דם ואש הכבד. לחץ דם לבילי, מתח ותנודות חדות יכולים להשתלב בדפוסים האלה בהתאם לשאר ממצאי האבחון.
ההמנגיומה מקבלת בתוך המפה הזאת משמעות נוספת: מסה וסקולרית יכולה להשתלב בתמונה של הצטברות וסטגנציה.
הטיפול נבחר בהתאם לדפוס. דיקור וצמחי מרפא משמשים להנעת צ׳י ודם, הפחתת סטגנציה, פיזור חום ואיזון המערכת.
חוזרים למטופל
עכשיו אפשר לחזור לאדם שממנו התחלנו.
לפניי שלוש תופעות: עווית כלילית, לחץ דם לבילי והמנגיומה גדולה בכבד.
לתעוקה יש טיפול קרדיולוגי. ההמנגיומה דורשת הערכה ומעקב בהתאם למאפייניה. לחץ הדם דורש להבין מה קורה לאורך היממה.
ואני מוסיף שאלה רביעית: מה מצבה של מערכת ויסות כלי הדם של האדם הזה?
הפרמקולוגיה מאפשרת לעבוד על העווית, לחץ הדם, גורמי הסיכון, האנדותל ומנגנוני ההתכווצות.
תזונה ותוספים פותחים מסלולים נוספים הקשורים ל־NO ולמטבוליזם של כלי הדם.
באוסטאופתיה אני עובד עם המערכת האוטונומית ועם המידע התחושתי המגיע מהרקמות.
בקינזיולוגיה אני מאתגר את מערכת כלי הדם ובודק את תגובת השרירים לפני ואחרי ההתערבות.
וברפואה הסינית אני מקבל מפה נוספת של זרימה, סטגנציה, חום, קור, עודף וחסר.
אלה אינן ארבע גרסאות של אותה תיאוריה. אלה ארבע דרכים שונות להסתכל על אותו מטופל.